KLINIKA ZA INFEKTIVNE BOLESTI „Dr. Fran Mihaljević“
Mirogojska 8, 10000 Zagreb

Referentni centar za dijagnostiku i liječenje virusnih hepatitisa Ministarstva zdravstva 

Preporuke za liječenje hepatitisa C
 

Indikacije za liječenje

Prema preporukama EASL-a i SZO sve do sada neliječene ili neuspješno liječene pacijente s kroničnim hepatitisom C, koji žele biti liječeni i koji nemaju kontraindikacija za liječenje, treba razmotriti za liječenje. No, budući da nije moguće liječiti svakog pacijenta unutar sljedeće godine dana, potrebno je odrediti skupine s prioritetom i prema nacionalnim mogućnostima.

(*Na prijedlog Bolničkog povjerenstva za lijekove, bolesnicima će protokol i trajanje liječenja lijekom za liječenje kroničnog hepatitisa C, a koji će biti financiran od strane Hrvatskog zavoda za zdravstveno osiguranje iz sredstava namijenjenih za primjenu posebno skupih lijekova, odobravati Stručno povjerenstvo HZZO-a, sukladno smjernici navedenoj u Osnovnoj listi lijekova.“)

Prioritet u liječenju određuje se prema stadiju fibroze, riziku progresije prema  uznapredovaloj bolesti, prisutnosti ekstrahepatalnih manifestacija i komorbiditeta.

Indikacije za liječenje kroničnog hepatitisa C u 2017. god: koga i kada liječiti?

Liječenje je indicirano:

  • svi neliječeni i liječeni pacijenti s kompenziranom ili dekompenziranom bolesti jetre

Prednost u liječenju imaju:

  • pacijenti sa značajnom fibrozom (F3 po Metaviru) ili cirozom (F4), uključujući dekompenziranu cirozu
  • pacijenti s HBV ili HIV koinfekcijom
  • pacijenti s indikacijom za transplantaciju jetre
  • pacijenti s povratnom HCV infekcijom nakon transplantacije jetre
  • pacijenti s HCV infekcijom prije i nakon transplantacije solidnih organa
  • pacijenti s klinički značajnim ekstrahepatalnim manifestacijama infekcije

Liječenje je opravdano:

  • pacijenti s umjerenom fibrozom (F2 po Metaviru)
  • pacijenti s dugim trajanjem bolesti (>20 godina), bez obzira na stadij fibroze
  • pacijenti s rizikom prijenosa HCV infekcije (žene generativne dobi koji žele trudnoću, pacijenti na hemodijalizi i druge visokorizične situacije)

Liječenje se može odgoditi:

  • pacijenti bez ili s blagom bolešću (F0-F1 po Metaviru) i bez ekstrahepatalnih manifestacija

Liječenje se ne preporučuje:

  • pacijenti s očekivanim ograničenim životnim vijekom zbog drugog komorbiditeta



Odobreni lijekovi za liječenje HCV u Europskoj Uniji 2017. godine

Lijek

Oblik

Doziranje dnevno

PegIFN-α2a

Otopina za injekciju 180 µg (135, 90)

1 injekcija u dozi od 180 µg s.c. tjedno (redukcija doze u slučaju nuspojava na 135 ili 90 µg)

PegIFN-α2b

Otopina za injekciju 50 µg/0.5 ml

1 injekcija u dozi od 1.5 µg/kg tjelesne težine tjedno s.c.

(redukcija doze u slučaju nuspojava na 1 µg/kg ili 0.5 µg/kg)

Ribavirin

200 mg kapsule

2,0,3 kapsule (tjel. težina <75 kg)

3,0,3 kapsule (tjel. težina >75 kg)

Sofosbuvir

400 mg tablete

1 tableta

Simeprevir

150 mg kapsule

1 tableta

Daklatasvir

30 ili 60 mg tablete

1 tableta

Sofosbuvir/ledipasvir

400 mg sofosbuvir + 90 mg ledipasvir tablete

1 tableta

Paritaprevir/ombitasvir/ritonavir

75 mg paritaprevir + 12.5 mg ombitasvir + 50 mg ritonavir tablete

2 tablete

Dasabuvir

250 mg tablete

1,0,1 tableta

​Grazoprevir/elbasvir ​100 mg gazoprevira + 50 mg elbasvira tablete ​1 tableta
​Sofosbuvir/velpatasvir ​400 mg sofosbuvira + 100 mg velpatasvira tablete 1 tableta
 

​Glekaprevir/pibrentasvir
​100 mg glekaprevira + 40 mg pibrentasvira ​3 tablete


Preporuke za liječenje

LIJEČENJE HCV GENOTIPA 1

Naivni pacijenti s genotipom 1

  • Naivni pacijenti s F1, F2  i povoljnim prediktorima odgovora na terapiju: CC genotip i viremija < 600 000 IU HCV RNA/ml seruma,  mogu se liječiti PegIFN-α i ribavirinom1 24 ili 48 tjedana (ovisno o virusološkom odgovoru).
     
  • Naivni pacijenti s F1, F2  i prisutnim nepovoljnim prediktorom (CT genotip i/ili viremija > 600 000) mogu se liječiti PegIFN-α i RBV1, 24 ili 48 tjedana uz uvjet postizanja RVR-a. Ako ne postignu RVR liječenje se prekida.
                                          
  • Naivni pacijenti s F3 i F4  (kompenzirana ciroza, Child Pugh A)

+ naivni pacijenti neovisno o stadiju fibroze,  a koji ispunjavaju jedan od sljedećih uvjeta:

          - pacijenti s kontraindikacijom za interferonsku terapiju
          - pacijenti s TT genotipom
          - pacijenti s ekstrahepatalnim manifestacijama
          - HIV koinficirani
           - pacijenti s transplantiranim organima

            liječe se kombinacijama lijekova bez interferona:

              4Ombitasvir, paritaprevir i ritonavir, dasabuvir +/- ribavirin  12 tjedana

           ili

               5Sofosbuvir  i ledipasvir +/- ribavirin 12 tjedana

            ili

               6Grazoprevir i elbasvir 12 tjedana 
            ili                                  

               7Sofosbuvir i velpatasvir 12 tjedana



Prethodno neuspješno liječeni pacijenti s genotipom 1

  • Prethodno neuspješno liječeni pacijenti kombinacijom interferona alfa i ribavirina (bez obzira na vrstu neuspješnog odgovora) liječe se kombinacijama lijekova bez interferona (sukladno gore navedenim prioritetima):

              4Ombitasvir, paritaprevir i ritonavir, dasabuvir +/- ribavirin  12 tjedana

           ili

              5Sofosbuvir i ledipasvir +/- ribavirin 12 tjedana

           ili

              6Grazoprevir i elbasvir 12 tjedana

           ili                                  

               7Sofosbuvir i velpatasvir 12 tjedana

  • Prethodno neuspješno liječeni pacijenti inhibitorima proteaza (PegIFN-α +ribavirin s boceprevirom, telaprevirom ili simeprevirom) mogu se liječiti  kombinacijom  5sofosbuvira i ledipasvira (+/- ribavirin) ili kombinacijom 7sofosbuvira i velpatasvira 12 tjedana. Pacijenti s kontraindikacijom za primjenu ribavirina mogu se liječiti 24 tjedna kombinacijom  5sofosbuvira i ledipasvira ili 7sofosbuvira i velpatasvira. Pacijenti se liječe sukladno gore navedenim prioritetima. 


LIJEČENJE HCV GENOTIPA 2

  • Naivni pacijenti s F1 i F2 mogu se liječiti s PegIFN-α i ribavirinom1  kroz 24 tjedna.

  • Naivni pacijenti s F3 i F4 kao i:
    • prethodno neuspješno liječeni pacijenti 
    • pacijenti s kontraindikacijom za interferonsku terapiju
    • pacijenti s ekstrahepatalnim manifestacijama
    • HIV koinficirani  
    • pacijenti s transplantiranim organima  

liječe se kombinacijom  7sofosbuvira i velpatasvira 12 tjedana ili kombinacijom 8glekaprevira i pibrentasvira 8 ili 12 (F4) tjedana.

Pacijenti se liječe sukladno gore navedenim prioritetima.

LIJEČENJE HCV GENOTIPA 3

  • Naivni pacijenti s F1 i F2 mogu se liječiti PegIFN-α i ribavirinom1  24 tjedna
     
  • Naivni pacijenti s F3 i F4 kao i
    • prethodno neuspješno liječeni pacijenti*
    • pacijenti s kontraindikacijom za interferonsku terapiju
    • pacijenti s ekstrahepatalnim manifestacijama
    • HIV koinficirani 
    • pacijenti s transplantiranim organima

      liječe se kombinacijom 7sofosbuvira i velpatasvira +/- ribavirin 12 tjedana  ili kombinacijom 8glekaprevira i pibrentasvira 8 ili 12 (F4) tjedana. 
      (*prethodno neuspješno liječeni pacijenti dvojnom terapijom liječe se kombinacijom glekaprevira i ribavirina 16 tjedana neovisno o stadiju ciroze).
      Pacijenti se liječe sukladno gore navedenim prioritetima.

LIJEČENJE  HCV  GENOTIPA 4

  • Za liječenje genotipa 4 primjenjuju se iste sheme kao i za genotip 1, uz iznimku fiksne kombinacije ombitasvira (12.5 mg), paritaprevira (75 mg) i ritonavira (50 mg), koji se kod pacijenata bez ciroze primjenjuje s ribavirinom (1000 ili 1200 mg prema tjelesnoj težini), ali bez dodatka dasabuvira, kroz 12 tjedana. Kod pacijenata inficiranih genotipom 4 s cirozom ista se kombinacija lijekova primjenjuje kroz 24 tjedna.


    LIJEČENJE PACIJENATA S DEKOMPENZIRNOM CIROZOM

Pacijenti s dekompenziranom cirozom bez hepatocelularnog karcinoma (MELD score <18-20) prije transplantacije liječe se:
•    pacijenti s genotipom 1 i 4 liječe se  kombinacijom 5sofosbuvira i ledipasvira ili 7sofosbuvira i velpatasvira uz ribavirin 12 tjedana
•    pacijenti s genotipom 2 i 3 liječe se kombinacijom 7sofosbuvira i velpatasvira uz ribavirin 12 tjedana
Pacijenti s kontraindikacijom za primjenu ribavirina liječe se gore navedenim kombinacijama lijekova bez ribavirina 24 tjedna.

Protokoli za primjenu pojedinih kombinacija lijekova:

Kombinacije s interferonom:

1 PegIFN-α i ribavirin                                                                                                           

PegIFN-α jednom tjedno s ribavirinom prema tjelesnoj težini (1000 ili 1200 mg dnevno u podijeljenim dozama), uz provjeru HCV RNK nakon 4 (RVR), 12 (EVR) i  24 (ETR) tjedna terapije. Ako je postignut RVR trajanje liječenja je 24 tjedna. Ako nije postignut RVR, a postignut je EVR trajanje liječenja je 48 tjedana. Ukoliko nije postignut EVR, liječenje se prekida.

2 Simeprevir+ PegIFN-α +ribavirin                                                                           

Simeprevir 150 mg dnevno + PegIFN-α jednom tjedno + ribavirin  prema tjelesnoj težini (1000 ili 1200 mg dnevno u podijeljenim dozama) 12 tjedana. PegIFN- α i ribavirin potrebno je nastaviti sljedećih 12 tjedana (ukupno trajanje terapije 24 tjedna) u prethodno neliječenih pacijenata i relapsera (pacijenata koji su odgovorili na PegIFN-α+RBV, ali je po prekidu terapije došlo do relapsa infekcije), te dodatnih 36 tjedana (ukupno trajanje terapije 48 tjedana) u pacijenata koji su prethodno djelomično odgovorili (tzv. parcijalni responderi) ili nisu odgovorili (tzv. non-responderi) na terapiju PegIFN-α + RBV.

Tijekom liječenja provjerava se razina HCV RNA i liječenje prekida ukoliko je HCV RNA ≥25 IU/ml u 4., 12. ili 24. tjednu.

Napomena: ova kombinacija se ne preporučuje u pacijenata inficiranih genotipom 1a koji imaju Q80K mutaciju NS3 proteaze.

3Sofosbuvir + PegIFN-α+ribavirin                                                                                   

Sofosbuvir 400 mg dnevno i PegIFN-α jednom tjedno s ribavirinom (1000 ili 1200 mg dnevno prema tjelesnoj težini u podijeljenim dozama) 12 tjedana.

Kombinacije bez interferona:

4Ombitasvir, paritaprevir i ritonavir, dasabuvir +/- ribavirin                           

Kombinacija ombitasvira (12.5 mg), paritaprevira (75 mg) i ritonavira (50 mg) u jednoj tableti (dvije tablete dnevno ujutro) i dasabuvira (250 mg) u jednoj tableti (dva puta dnevno).

Pacijenti s genotipom 1b bez ciroze ili s kompenziranom cirozom trebaju biti liječeni ovom kombinacijom 12 tjedana bez ribavirina. Pacijenti s genotipom 1a bez ciroze trebaju biti liječeni ovom kombinacijom uz dodatak ribavirina 12 tjedana, a ukoliko je prisutna ciroza, 24 tjedna.

5 Sofosbuvir  i ledipasvir +/- ribavirin                                                                

Kombinacija sofosbuvira (400 mg) i ledipasvira (90 mg) u jednoj tableti primijenjenoj jednom dnevno. Terapija se primjenjuje 12 tjedana bez ribavirina za pacijente bez ciroze neovisno o prethodnom liječenju, a uz dodatak ribavirina (1000 ili 1200 mg ovisno o tjelesnoj težini u podijeljenim dozama) kod pacijenata s kompenziranom cirozom.

U pacijenata s cirozom i kontraindikacijama za primjenu ribavirina trajanje terapije sofosbuvirom i ledipasvirom potrebno je produljiti na 24 tjedna.

U naivnih pacijenata bez ciroze i HCV RNK manjim od 6 miliona IU/ml liječenje može trajati 8 tjedana.

6 Grazoprevir i elbasvir +/- ribavirin                                                                

Kombinacija grazoprevira (100 mg dnevno) i elbasvira (50 mg dnevno) u jednoj tableti 12 tjedana. Samo u pacijenata s genotipom 1a ili genotipom 4,  i viremijom >800 000 IU/ml, liječenje traje 16 tjedana uz dodatak ribavirina (1000 ili 1200 mg ovisno o tjelesnoj težini u podijeljenim dozama).


7Sofosbuvir +velpatasvir

Kombinacija sofosbuvira (400 mg dnevno) i  velpatasvira  (100 mg dnevno) u jednoj tableti 12 tjedana. Pacijenti s dekompenziranom cirozom liječe se kombinacijom sofosbuvira i velpatasvira uz dodatak ribavirina 12 tjedana (1000 ili 1200 mg ovisno o tjelesnoj težini u podijeljenim dozama). U bolesnika s genotipom 3 dodavanje ribavirina u terapiju može se razmotriti i u slučaju kompenzirane ciroze.

8 Glekaprevir i pibrentasvir

Kombinacija glekaprevira (100 mg dnevno) i pibrentasvira (40 mg dnevno) u jednoj tableti. Primjenjuje se u dozi od 3 tablete (300 mg/120 mg) jedanput na dan kroz 8 tjedana za pacijente bez ciroze ili 12 tjedana za pacijente s kompenziranom cirozom. U pacijenata s genotipom 3 koji su prethodno neuspješno liječeni kombinacijom peginterferon+ribavirin/± sofosbuvir, ili kombinacijom sofosbuvir+ribavirin liječenje traje 16 tjedana.

Procjena terapijske učinkovitosti

SVR (HCV RNK) određuje se 12 tjedana po završetku liječenja.


Praćenje viremije (HCV RNK) tijekom primjene kombinacija lijekova bez interferona:

Preporuča se određivanje HCV RNK u 4. i 12. (ili 24.) tjednu liječenja, te 12 tjedana po završetku liječenja.

Preporuča se upotreba  "real-time" PCR testa koji ima donju granicu detekcije ≤15 IU/ml seruma.

     

Procjena stadija fibroze prema nalazu fibroelastografije:

F1<7.0,

F2 ≥7.0<9.5;

F3≥9.5;

F4≥12.5

Pokazatelji ciroze: (dovoljan jedan od pokazatelja)

1. Biopsija: F4 (Metavir) ili F5/6 (Ishak)

2. Fibroleastografija ≥12.5 kPa u 2 navrata

3. APRI≥2 u najmanje 2 navrata

4. Prisutnost portalne hipertenzije (varikoziteti ili ascites)



REFERENCE

1. EASL Recommendations on treatment of Hepatitis C 2016. J Hepatol 2017; 66: 153-194.

2. AASLD/IDSA/IAS–USA. Recommendations for testing, managing, and treating hepatitis. July 6, 2016.

3. World Health Organization. Guidelines for the screening, care and treatment of persons with hepatitis C infection. April 2014. 

4. Miller M H, Agarwal K, Austin A; Brown A, Barclay ST, Dundas P, et al. 2014 UK Consensus Guidelines — Hepatitis C Management and Direct-acting Anti-viral Therapy. Aliment Pharmacol Ther. 2014;39(12):1363-1375. 

5. Andriulli A, Di Marco V, Margaglione M, Ippolito AM, Fattovich G, Smedile A, et al. Identification of naïve HCV-1 patients with chronic hepatitis who may benefit from dual therapy with peg-interferon and ribavirin. J Hepatol. 2014 Jan;60(1):16-21. 

6. Federico A, Masarone M, Romano M, Dallio M, Rosato V, Persico M. Rapid Virological Response Represents the Highest Prediction Factor of Response to AntiviralTreatment in HCV-Related Chronic Hepatitis: a Multicenter Retrospective Study. Hepat Mon. 2015 Jun 23;15(6):e18640. 

7. Manns, M., Marcellin, P., Poordad, F., de Araujo, E.S., Buti, M., Horsmans, Y. et al. Simeprevir with pegylated interferon alfa 2a or 2b plus ribavirin in treatment-naive patients with chronic hepatitis C virus genotype 1 infection (QUEST-2): a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet 2014;384:414-426.

8. Afdhal, N., Zeuzem, S., Kwo, P., Chojkier, M., Gitlin, N., Puoti, M. et al. Ledipasvir and sofosbuvir for untreated HCV genotype 1 infection. N Engl J Med 2014;370:1889-1898. 

9. Afdhal, N., Reddy, K.R., Nelson, D.R., Lawitz, E., Gordon, S.C., Schiff, E. et al. Ledipasvir and sofosbuvir for previously treated HCV genotype 1 infection. N Engl J Med 2014;370: 1483-1493.

10. Bourlire, M., Sulkowski, M.S., Omata, M., Zeuzem, S., Feld, J.J., Lawitz, E. et al. An integrated safety and efficacy analysis of >500 patients with compensated cirrhosis treated with ledipasvir/sofosbuvir with or without ribavirin. Hepatology 2014;60:239A.

11. Feld, J.J., Kowdley, K.V., Coakley, E., Sigal, S., Nelson, D.R., Crawford, D. et al. Treatment of HCV with ABT-450/r-ombitasvir and dasabuvir with ribavirin. N Engl J Med 2014;370: 1594-1603. 

12. Ferenci, P., Bernstein, D., Lalezari, J., Cohen, D., Luo, Y., Cooper, C. et al. ABT-450/r-ombitasvir and dasabuvir with or without ribavirin for HCV. N Engl J Med 2014;370:1983-1992. 

13. Wyles, D.L., Sulkowski, M.S., Eron, J.J., Trinh, R., Lalezari, J., Slim, J. et al. TURQUOISE-I: 94% SVR12 in HCV/HIV-1 coinfected patients treated with ABT-450/r/ombitasvir, dasabuvir and ribavirin. Hepatology 2014;60:1136A. 

14. Poordad, F., Hezode, C., Trinh, R., Kowdley, K.V., Zeuzem, S., Agarwal, K. et al. ABT-450/r-ombitasvir and dasabuvir with ribavirin for hepatitis C with cirrhosis. N Engl J Med 2014;370:1973-1982. 

Preuzimite preporuke u pdf formatu OVDJE
 

Objavljeno: 24. listopada 2017.